Rekordmagnet entschlüsselt komplexe Moleküle

Der stärkste Dauermagnet, der weltweit erhältlich ist, steckt in einem Behälter, der an eine überdimensionale Thermoskanne erinnert: 4,1 Meter hoch, 8,2 Tonnen schwer; gelagert auf drei stabilen Stützen – ein wuchtiger Hoffnungsträger für Forschende, die damit erkunden, wie sich hochkomplexe Biomoleküle bilden und verhalten. Im Inneren halten mehr als 1800 Liter flüssiger Stickstoff und flüssiges Helium die Magnetspulen aus supraleitenden Drähten auf minus 271 Grad Celsius.

Nur so lässt sich eine gewaltige Feldstärke von 25,8 Tesla aufbauen – und je stärker das Magnetfeld, desto höher die Resonanzfrequenz, mit der die Atomkerne von Wasserstoff, Kohlenstoff und anderen Elementen auf eine Anregung mit Radiowellen «antworten» (siehe Infokasten zur Kernspin-Resonanz-Spektroskopie, unten). Diese Steigerung hilft den Zürcher Spezialisten aus einem Dilemma: Je grösser und komplexer die Moleküle, desto mehr Signale liefern ihre Protonen – es wird eng auf dem begrenzten Raum der Spektren. Zuweilen überlagern sich diese Ausschläge so stark, dass sie schwer zu unterscheiden und damit zu interpretieren sind.

Ein NMR-Spektrometer nutzt das Prinzip der «Nuclear Magnetic Resonance», zu deutsch: Kernspin-Resonanz. Hauptbestandteil des Geräts ist ein sehr starker Magnet.  Wenn man eine Probe, zum Beispiel eine Flüssigkeit mit darin gelösten Molekülen, in dieses Magnetfeld bringt, richten sich Atomkerne, die wie Wasserstoff- oder Kohlenstoffkerne einen Spin haben, wie kleine Kompassnadeln im Magnetfeld aus.
Um eine Messung zu ermöglichen, sendet das Gerät zunächst Radiowellen in die Probe. Diese Impulse veranlassen, dass die Atomkerne ihre Ausrichtung für eine kurze Zeit verändern. Anschliessend kehren sie wieder in ihren ursprünglichen Zustand zurück – und geben dabei Energie in Form von Radiowellen ab. Das NMR-Spektrometer erfasst und misst diese Wellen als Signale, aus denen dann per Computer ein NMR-Spektrum errechnet wird. Solche Spektren sind bei grossen Molekülen oft sehr komplex. Aus der Anordnung und Stärke der zahlreichen Signale leiten Forschende ab, in welcher chemischen Umgebung sich die Atome befinden und in welchem Abstand sie zueinander stehen. So lässt sich schliesslich der Aufbau eines Moleküls bestimmen.

Der Vorteil des neuen Spektroskops gegenüber bisherigen Modellen: Dank der höheren Resonanzfrequenz sind die unzähligen Signale auf den Spektren, die das Gerät aus den Messungen liefert, deutlicher voneinander getrennt. Ein Spektrum lässt sich damit besser «lesen». Auch deshalb, weil das höhere Magnetfeld erlaubt, die wirklichen Signale von unvermeidlichen Störsignalen, «Rauschen» genannt, besser zu unterscheiden – ein Grundproblem bei dieser Messtechnologie.

Das neue Kernspin-Resonanz-Spektrometer ist also eine Hightech-«Lupe» für Biomoleküle in flüssigen Proben, das dank der verbesserten Auflösung ganz neue Perspektiven eröffnen könnte; sei es in der biochemischen Grundlagenforschung, in den medizinischen Wissenschaften oder für die Pharmazie. Oder auch in Bereichen, die man heute erst erahnen kann.

Die Anschaffungskosten von 13,5 Millionen Franken haben die UZH, die ETH Zürich und die Universität Basel, die einen Grossteil der wissenschaftlichen Vorarbeit leistete, im Rahmen einer Nutzungsvertrags in der «Swiss High-Field-NMR Facility» gemeinsam aufgebracht. «Für mich war das ein sehr sinnvolles Zusammengehen, um ein so teures Forschungsinstrument zu finanzieren», sagt Chemiker Oliver Zerbe, Ko-Leiter des NMR-Teams («Nuclear magnetic resonance»), «und letztlich wird es damit auch sinnvoll genutzt.»

Auf die Kosten wird auch im Forschungsalltag geachtet. Die nötigen Mengen des kostspieligen Kühlmittels Helium zum Beispiel werden deutlich reduziert, indem eine eigens installierte Anlage verdampftes Gas auffängt. Von Partnern an der ETH wird es dann wieder verflüssigt und zurückgeliefert, um den Betrieb auf lange Sicht günstiger zu gestalten.

Die Zürcher Forschenden sind optimistisch, dass das 1,2-Gigahertz-Spektrometer viele neue Erkenntnisse liefern wird, wie Zerbe erklärt. «Die Auflösung ist bei diesem Spektrometer einfach deutlich höher als bei bisherigen Geräten: ähnlich wie bei einem grösseren Chip für eine Kamera», sagt er, «damit können wir zum Beispiel besser erkennen, wie Substanzen an grosse, komplizierte Moleküle in bakteriellen Zellen binden.»

Beispiel Antibiotikaresistenz: Ein Naturstoff namens Thanatin aus Wanzen, an dem Zerbes Team arbeitet, ist zwar potenziell wirksam, weil er Bakterien daran hindert, ihre Schutzhülle aus zwei Membranen zu errichten – doch im menschlichen Blutserum ist diese Verbindung zu wenig stabil. Einsichten aus der NMR-Spektroskopie erlaubten es den Forschenden, genau zu erkennen, wo und wie Thanatin eine molekulare Brücke zwischen den Membranen blockiert und damit den «Nachschub» unterbindet.

Unter diesen Voraussetzungen konnten sie das Molekül so manipulieren, dass es im Blut stabil bleibt, zudem weniger Resistenzen entstehen – und die antibiotische Wirkung trotzdem erhalten bleibt. «Solche Optimierungen hat man früher mit sehr vielen Versuchen gemacht, sozusagen im Blindflug», sagt Zerbe.

Die neue NMR-Technologie erlaubt ein geplanteres und genaueres Vorgehen; ein grosser Vorteil, auch für die Grundlagenforschung. Waren früher vorrangig komplexe Moleküle mit festgefügten Strukturen im Visier der Wissenschaft, sind es heute auch Verbindungen, die Fachleute wegen ihrer Flexibilität faszinieren: intrinsisch ungeordnete Proteine («intrinsically disordered proteins», kurz: IDP’s), die keine fixe Struktur haben, sondern zum grossen Teil aus beweglichen Ketten bestehen.

«Man kann sie sich wie Spaghetti vorstellen», sagt Ricarda Törner, Assistenzprofessorin und NMR-Spezialistin am Institut für Chemie. Diese Verbindungen können vielerlei Strukturen annehmen, um unterschiedliche Funktionen zu erfüllen: etwa als Übermittler von Signalen oder indem sie Vorgänge bei der Zellteilung regulieren. Solche lebenswichtigen Prozesse erforscht Törner mit ihrem Team.

«Bevor sich eine Zelle entscheidet, sich zu teilen, benötigt sie Signale von aussen», erklärt die Chemikerin, «zum Beispiel: Sind genügend Nährstoffe vorhanden? Ist unsere DNA eigentlich intakt?» Solche «Botengänge» übernehmen häufig IDP’s. Um diese hochkomplexen Polymere und ihre Arbeitsweise zu verstehen, ist das Spektrometer mit seiner «schärferen» Auflösung von Molekülen in flüssigen Proben das derzeit beste Werkzeug. In ihrer Gruppe arbeitet sie auch an neuen Möglichkeiten, solche Proteine zu «labeln»; also gezielt zu modifizieren, um Zustände wie im Inneren der Zelle im Reagenzglas nachzustellen – zum Beispiel, indem man an bestimmten Stellen Phosphatgruppen anhängt und dann anhand der NMR-Spektren untersucht, welche Veränderungen das in der Struktur auslöst. 

Als prominentes Beispiel für die Bedeutung von IDP’s nennt Törner das «p53-Molekül», an dem Forschergruppen in aller Welt arbeiten; es besitzt lange, intrinsisch ungeordnete Bereiche. Im normalen Zustand verhindert es, dass sich Zellen mit geschädigter Erbinformation teilen – ein Schutzmechanismus; auch gegen Krebserkrankungen. Ist es durch Mutationen beschädigt, können Tumore entstehen. Folgerichtig suchen Molekularforscher nach Wegen, es so zu manipulieren, dass es seine Funktion wieder aufnimmt.

Mit den Proteinen, an denen Törner forscht, könnte der Prozess der Zellteilung, der bei Tumor-Erkrankungen eine wichtige Rolle spielt, ebenfalls besser verstanden werden. «Wir würden unsere Zielproteine in nächster Zeit gerne so tiefgehend studieren, dass wir ihre unterschiedlichen Zustände gut kennen und sie gezielt manipulieren können», sagt sie. Und auf lange Sicht? «Wir erhoffen uns, die Gesetzmässigkeiten dahinter zu verstehen und irgendwann sogar verallgemeinern zu können.»

Solche neuen Einsichten könnten in Zukunft letztlich auch bei der Entwicklung von Therapien helfen – sei es dabei, alternative Arten von Antibiotika zu entwickeln oder neue Wege in der Behandlung von Krebserkrankungen zu entdecken.